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【关键词】 雄激素；乳腺癌；绝经后；预后
2007年最新流行病学资料表明，乳腺癌发病率已经超过卵巢癌而跃居中国女性恶性肿瘤发病之首，且国内乳腺癌死亡率呈每年递增趋势。乳腺癌病人99%是女性，而发病风险与月经史和生育史密切相关，因此，一直以来几乎所有的实验研究和流行病学观察都集中在雌激素和其受体上，但雌激素的作用机制至今还没有完全阐明，且雌激素也不能完全解释乳腺癌的发病风险。从90年代初，有学者提出，雄激素在乳腺癌的发生过程中也扮演着重要的作用，尤其是绝经后妇女乳腺癌的危险性与循环中雄激素的浓度存在着明显的相关性〔1〕。
1 概 述
雄激素是主要的男性性激素，包括睾酮、双氢睾酮、脱氢表雄酮和雄烯二酮，其中双氢睾酮的生物活性最强，睾酮次之，其余雄激素的活性仅为睾酮的1/5。睾酮大部分经血液运送到全身其他靶器官，在血浆中主要与性甾体激素结合球蛋白结合，仅30%呈游离态，而呈游离状态的睾酮才具有生物活性。睾酮主要在肝脏降解、灭活，除5%左右被彻底氧化外，95%经还原和结合反应转化成无生理活性的代谢产物从尿中排出。
2 女性雄激素的来源
绝经后妇女雄激素90%来源于肾上腺。这时卵巢衰竭，雌激素分泌停止，但仍能分泌少量雄激素，约占绝经后总雄激素的10%。虽然卵巢产生的雄激素有限，但其分泌后直接进入血液循环，对血清中雄激素浓度有一定的贡献，而肾上腺来源的雄激素数量远比卵巢来源的多，但只在外周组织细胞内而没有进入血液循环,对血循环中浓度影响甚微。而Couzinet 等〔2〕报道绝经后卵巢对血清雄激素水平没有影响，如果被证实，则更会强调绝经后肾上腺来源的性激素尤其是雄激素的重要作用。
3 肾上腺来源的雄激素在体内的代谢
肾上腺产生的无活性类固醇前体DHEA（脱氢表雄酮）和DHEAS（脱氢表雄酮硫酸盐），通过血液循环进入到外周靶组织中（如乳腺、卵巢、脂肪等）。由DHEA合成双氢睾酮和雌二醇，这个过程需要几种酶参与，分别为3β羟基类固醇脱氢酶(3βHSD)、17β羟基类固醇脱氢酶（17βHSD）、5α还原酶和/或芳香化酶。3βHSD在外周组织（皮肤、乳腺、子宫等）催化胞内DHEA转化成雄激素和雌激素的前体。5α还原酶主要的作用是将睾酮转化成双氢睾酮，促进男性外生殖器和前列腺分化。在外周组织细胞内，在上述酶的作用下DHEA和DHEAS转化成双氢睾酮和睾酮，这些肾上腺来源的雄激素转化成雌激素过程必须有芳香化酶的作用。尽管由卵巢和肾上腺生成的睾酮通过血液循环直接在外周组织起作用，但他们要转化成雌激素也必须在外周组织有芳香化酶参与。DHEA和DHEAS合成的激素在同一个细胞发挥他们的生物效应，只有10%～15%能弥散到细胞间隔外进入血液循环，而大部分激素随后还在同个细胞内发挥作用，并很快代谢成无活性的葡萄糖苷酸和硫酸化代谢产物，这些代谢产物才更具水溶性，易通过细胞外间隔，弥散到血液循环，可以在血液循环中检测到。这种局部合成的性激素对激素敏感的正常和肿瘤组织起了非常重要的作用，在此领域有可喜的治疗前景。资料显示提高女性血清中DHEA的浓度对血清睾酮、双氢睾酮及雌二醇没有明显影响，却明显提高了睾酮和双氢睾酮的代谢产物。这表明正常绝经后妇女血清雄激素和雌激素水平很少能提示女性雄激素和雌激素的活动。而血清睾酮和雌二醇反映的只是由卵巢和/或肾上腺分泌的很小量的一部分性激素。测量雄激素的代谢产物是准确估计女性雄激素水平的惟一途径〔3〕。
通过测量20～80岁人群男性和女性血液循环中睾酮和双氢睾酮结合的代谢产物水平发现，女性产生的雄激素总量大约占男性的2/3或71%〔4〕。雄激素在绝经后妇女中有着重要的作用，几乎所有的雌激素均来源于雄激素的转化，成为发生乳腺肿瘤的激素方面的主要病因。主要的证据有：①绝经前和绝经后妇女乳腺组织内雌二醇的含量基本没变。②绝经后妇女给予雌激素受体拮抗剂雷诺昔芬3年可使乳腺癌的发病率下降76%。③绝经后雌激素受体阳性乳腺癌患者使用芳香化酶抑制剂是最好的选择。
4 雄激素在乳腺癌发生中的作用机制
雄激素通过直接和间接作用增加了乳腺癌危险，直接作用包括：①刺激乳腺细胞增殖；②结合雄激素受体起直接作用；③刺激乳腺上皮组织内生长因子的合成。间接作用包括：①转化成雌激素，而雌激素已经被公认为能刺激乳腺组织细胞的增殖，外周组织中的睾酮和雄烯二酮的芳香化是绝经后妇女雌激素的主要来源。②已经证实睾酮与结合性激素结合蛋白(SHBG)的亲和力远远超过了雌二醇，因此睾酮可能通过降低结合性的雌二醇SHBG的成分，增加了游离雌二醇的成分，而游离的成分被公认为是刺激乳腺细胞的有效成分，从而间接增加了乳腺癌的危险。③睾酮抑制了肝分泌SHBG〔5〕，这也能导致结合SHBG的雌二醇成分的下降，而使不结合的雌二醇水平升高，间接增加了乳腺癌的危险。
而关于雄激素对乳腺癌细胞的作用在实验室研究却有着相反的结论：雄激素对乳腺癌的抑制作用在实验动物和人类ZR751乳腺癌细胞群研究中很早被充分肯定。对老鼠应用丙酸睾丸酮可延迟由E1刺激的乳腺肿瘤的产生，高剂量的双氢睾酮可使在老鼠体内由E1或二甲苯并蒽刺激形成的乳腺肿瘤减退60%，而在双侧卵巢切除的猴子睾酮可以使由雌酮诱导的乳腺上皮增生减少约40%〔3〕。临床上雄激素也用于治疗和预防雌激素敏感的乳腺癌。最近Hofling〔6〕对99例绝经后持续服用雌激素、孕激素的乳腺癌患者进行了6个月前瞻性随机双盲对照研究，结果安慰剂组乳腺细胞的增殖数从6个月前1.1%增加到了6.2%，而应用睾酮组则没有观察到这种增长。总之，不同种类的雄激素可能对乳腺癌产生不同的作用，睾酮主要增加了乳腺癌的风险，而脱氢表雄酮抑制了乳腺癌的发展。同样是睾酮，流行病和临床研究发现其增加了乳腺癌的风险，表明绝经后乳腺癌患者预后不良，但在实验室却得出相反的结论。可能的解释为：部分睾酮和雌激素起对抗作用，即对雌激素敏感乳腺癌有抑制作用，而睾酮对乳腺癌的促进作用是独立的。 5 绝经后雄激素水平和乳腺癌的关系
2005年欧洲内源性激素和乳腺癌合作组回顾了世界范围内的10个前瞻性研究，总结了绝经后妇女血中性激素水平与乳腺癌发生的风险呈正相关，他们共分析了来自欧洲17个研究中心663个最后发生乳腺癌的妇女和1 309个非乳腺癌患者，避免了以前10个前瞻性研究病例来自美国、欧洲和日本等不同人种，生活方式及实验室条件不同等引起的混杂因素干扰。测量的性激素有总雌激素、游离雌激素、SHBG、雌酮、硫酸雌酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮和睾酮，发现乳腺癌的发生风险与激素的水平增加相关，相对风险随着激素的水平增加而增加。比较各自的危险比是近似的，即患乳腺癌的相对危险比为2～3，最明显的关联危险是游离睾酮和雌二醇。最重要的是，睾酮的这种作用是独立的，并不依赖于雌激素〔7，8〕。随着临床研究的深入，进一步有关血清睾酮水平和绝经后乳腺癌预后的关系得到证实，睾酮作为乳腺癌预后的研究最早是Ballerini 等〔9〕通过测定113例可手术乳腺癌患者尿中睾酮水平，提出睾酮可以作为评价绝经前淋巴结阳性早期乳腺癌患者术后复发的预后指标，而绝经后虽也表现了类似的情况，但差别无统计学意义。Mason〔10〕发现尿中和血浆中雄激素在绝经前与孕激素受体阳性乳腺癌相关；而在绝经后与雌激素受体阳性乳腺癌相关。来自于意大利米兰Berrino等〔11〕小样本的前瞻性研究中，在110例早期乳腺癌患者中观察平均5.5年，发现高睾酮组和低睾酮组相比发生远处转移、局部复发和对侧乳腺癌的风险明显增加（RR=7.2,95% CI 2.4～21.4），同时相关的还有空腹血糖、雌激素和体重指数，而雌激素的危险性在调整了睾酮以后消失了。Pasanisi等〔12〕发现有、无代谢综合征的乳腺癌患者出现转移复发的危险比为3.0 (95% CI 1.2～7.1)，而结合代谢综合征和血清睾酮水平，复发危险比为6.7(95% CI 2.3～19.8)，通过饮食调整了睾酮水平后转移复发的危险性降低。这个结果表明代谢综合征可能是乳腺癌预后的重要因素，而睾酮在里面扮演了重要的作用。最近Micheli等〔13〕在2007年发表的一项小样本的前瞻性研究跟踪随访中位14年，发现高水平睾酮组与乳腺癌的复发转移和第二原发癌有关，如子宫内膜癌、黑色素瘤、结肠癌、卵巢癌、肝癌、肺癌，研究发现这些肿瘤都与生殖和性激素有关。最近意大利米兰的另一项大规模病例对照研究平均随访13.5年，发现绝经后妇女循环中高水平睾酮明显增加了乳腺癌的风险，尤其增加了雌激素受体(ER)阳性乳腺癌的风险，而与孕激素受体(PR)无关，而雌激素水平没有显示出与绝经后乳腺癌风险的关系〔14〕。最新来自中国的病例对照配对研究分别测量了367对妇女血清雌二醇、孕酮、睾酮等，表明血清雌二醇和睾酮水平与乳腺癌的风险明显相关，在雌激素水平没有显示出与绝经后乳腺癌风险的关系〔15〕，大部分研究结果与Sieri〔14〕一致。事实上绝经后血清雄激素水平和雌激素相比，其与乳腺癌的预后关系更为明显和强烈〔16，17〕。
6 展 望
乳腺癌的发生、发展与性激素水平密切相关，雄激素与绝经后乳腺癌有关，乳腺正常组织中性激素水平远远高于血浆中的水平，而恶性组织中其水平又远远高于正常乳腺组织,这些差别可能源于正常组织和肿瘤组织中芳香化酶的活性，所以乳腺组织激素水平、激素受体及芳香化酶的活性联合研究对于揭示激素与乳腺癌的关系可能更有裨益。
【参考文献】
1 Jemal A，Siegel R，Ward E,et al.Caneer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin，2008；58(2):7196.
2 Couzinet B，Meduri G，Lecce MG,et al.The post menopausal ovary is not a major androgen production gland〔J〕.Clin Endocrinol Metab，2001；86：50666.
3 Fernand L，Van L，Claude L,et al.Endocrine and intracrine sources of androgens in women：inhibition of breast cancer and other roles of androgens and their precursor dehydroepi androsterone〔J〕.Endocrine Rev，2003；24(2)：15282.
4 Sasano H，Suzuki T，Miki Y，et al.Intracrinology of estrogens and androgens in breast carcinoma〔J〕.J Steroid Biochem Mol Biol，2008；108(35)：1815.
5 Lonning P，Helle S，Johannessen D,et al.Relations between sex hormones，sex hormone binding globulin，insulinlike growth factor binding protein1 in postmenopausal breast cancer patients〔J〕.Clin Endocrinol (Oxf)，1995；42(1):2330.
6 Hofling M，Hirschberg A，Skoog L,et al.Testosterone inhibits estrogen/progestogeninduced breast cell proliferation in postmenopausal women〔J〕.Menopause，2007；14(2):18390.
7 Kaaks R，Rinaldi S，Key TJ,et al.Postmenopausal serum androgens，oestrogens and breast cancer risk：the European prospective investigation into cancer and nutrition〔J〕.EndocrineRelated Cancer，2005；12 (4)：107182.
8 Catherine S，Deirdre H，Susan R,et al.Serum concentrations of estrogens，sex hormone binding globulin，and androgens and risk of breast hyperplasia in postmenopausal women〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2005;4(7)：16605.
9 Ballerini P，Oriana S，Duca P,et al.Urinary testosterone as a marker of risk of recurrence in operable breast cancer〔J〕.Breast Cancer Res Treat，1993；26(1):16.
10 Mason B，Holdaway I，Skinner S,et al. The relationship of urinary and plasma androgens to steriod receptors and menopausal status in breast cancer patients and their influence on survival〔J〕.Breast Cancer Res Treat，1994；32(2)：20312.
11 Berrino F，Pasanisi P，Bellati C,et al.Serum testosterone levels and breast cancer recurrence〔J〕.Int J Cancer， 2005；113(3):499502.
12 Pasanisi P，Berrino F，De Petris M,et al.Metabolic syndrome as a prognostic factor for breast cancer recurrences〔J〕.Int J Cancer,2006；119(1):2368.
13 Micheli A，Meneghini E，Secreto G,et al.Plasma testosterone and prognosis of postmenopausal breast cancer patients〔J〕.Clin Oncol，2007；25(19):268590.
14 Sieri S，Krogh V，Bolelli G,et al.Sex hormone levels，breast cancer risk，and cancer receptor status in postmenopausal women：the ORDET cohort〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2009；18(1):16976.
15 Wang B，Mi M，Wang J,et al.Does the increase of endogenous steroid hormone levels also affect breast cancer risk in Chinese women? A casecontrol study in Chongqing，China〔J〕.Int J Cancer，2009；124(8):18929.
16 Cummings S，Lee JS，Lui LY,et al.Sex hormones，risk factors，and risk of estrogen receptorpositive breast cancer in older women:A longterm prospective study〔J〕.Breast Dis，2006；17(1):104751.
17 Key T，Appleby P，Barnes I,et al.Endogenous hormones and breast cancer collaborative group：endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women reanalysis of nine prospective studies〔J〕.J Natl Cancer Inst，2002；94(8):60616. |
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