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肝细胞癌中缺氧诱导因子-1α、热休克蛋白70的表达 |
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| 肝细胞癌中缺氧诱导因子-1α、热休克蛋白70的表达 |
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达水平与肿瘤分化程度呈正相关(r=0.682,P <0.01)。
2.2 HSP70的表达 不同分化程度的肝细胞癌胞质均有HSP70表达,分化程度高的肝细胞癌细胞VEGF表达着色淡,分化程度低的肝细胞癌细胞着色深,并在肿瘤组织边缘表达强烈,在肿瘤坏死区也有表达。本研究中肝细胞癌Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ~Ⅳ级VEGF阳性细胞数分别为(52±24)、(106±34)、(166±48)个,3组比较有显著性差异(χ2=14.38,P <0.05)。
2.3 HIF-1α、HSP70与癌转移癌转移者HIF-1α、VEGF均呈较高等级分布,而无癌转移者HIF-1α、VEGF则均呈较低等级分布,两者有显著性差异(P <0.05)。
2.4 HIF-1α与HSP70的关系 结果表明, HSP70与HIF-1α表达水平呈正相关(r=0.726,P <0.05)。
3 讨论
HIF-1是一种适应缺氧诱导的核转录因子，所有哺乳动物细胞缺氧时均表达HIF-1α[3]。有实验表明，在常氧状态下的Hep3B细胞核及细胞浆中未检测到HIF-1α，而当细胞用1%正常氧浓度处理0.5-6h后1α在胞核中明显增加[4]。
肿瘤形成过程中一个关键的步骤是肿瘤细胞对缺氧的适应,而适应缺氧的策略则是形成多血管体系和提高糖酵
解速率。通常,HIF调控的基因涉及能量代谢、激素代谢、肿瘤血管生成和转移等多个方面,具体介导转录的基因有热休克蛋白（HSP）、血管内皮因子(VEGF)、葡萄糖载体1(glucosetransporter,GLUT1)、转铁蛋白、血红素氧化酶-1等。Kevin等[3]发现在肝细胞癌,HIF主要是增强下游靶基因VEGF、GLUT1和糖酵解酶等基因表达,从而影响肿瘤血管生成和细胞能量代谢。因此,HIF-1α信号传导通路可能在肝细胞癌生成中具有重要作用。 本研究免疫组织化学结果表明,48例阳性率为70.8%,9例癌旁正常肝组织中组织HIF-1α均阴性表达,与Kevin等[3]研究结果一致。肝细胞癌细胞核和细胞质都可表达HIF-1α,但主要在胞核表达。HIF-1α表达水平与肝细胞癌分级、肿瘤恶性程度呈正相关,肿瘤的分级、恶性程度越高核染色越深,阳性表达率越高,并发现在肿瘤边缘浸润脑组织的肝细胞癌细胞内HIF-1α表达上调,提示HIF-1α与恶性肿瘤的浸润性和分化程度有关。
HSP70是一种对缺血性损伤敏感的应激蛋白[5]。本实验结果表明,癌组织中肝细胞癌恶性程度越高, HSP70表达越强烈。这可能与坏死组织缺氧程度较高有关;同时,我们还观察到癌转移者HIF-1α、HSP70均呈较高等级分布,而无癌转移者则均呈较低等级分布,两者有显著性差异(P <0.05),表明肝细胞癌HIF-1α、HSP70表达与肿瘤转移有关,HIF-1α、HSP70高表达较多者,肿瘤转移或潜在转移的可能性较大。
目前，有关HIF-1α与HSP70关系的研究主要在基础研究方面。本实验结果表明,HIF-1α与HSP70表达存在一定的正相关关系,其机制可能为随着肿瘤的不断生长、体积增大,血供不足发生缺氧坏死,诱导HIF-1α过度表达, 肝细胞进而在以上各种应激状态下发生热休克反应合成了HSP70。HSP70作为一种主要的应激蛋白，对细胞缺血性损伤的修复、毛细胞血管的生成及蛋白的合成起着重要作用。用HSP70单克隆抗体定位来确定缺血后HSP70表达的作用,发现在短暂缺血后死亡的肝细胞中HSP70蓄积甚少,而存活的肝细胞中有明显的HSP70积累[6],表明HSP70的蓄积具有组织保护作用,是肝细胞存活的原因之一。其保护机制可能与与钙离子,自由基及兴奋性氨基酸有关[7]。
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