本文由中国论文联盟发表时限为200401/200912;(3)为一次文献;(4)实验动物包括大鼠、小鼠及豚鼠;(5)观测指标包含平滑肌细胞、成肌纤维细胞、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9,MMP9)及其抑制剂(tissue inhibitors of matrix metalloproteinases,TIMP1)或白细胞介素及中性粒细胞等其中的一种。
1.2 文献排除标准 (1)临床研究型文献;(2)重复发表的文献;(3)译文或以摘要形式发表的文献;(4)综述类文献;(5)观测指标不包含平滑肌细胞、成肌纤维细胞、MMP9及TIMP1或白细胞介素及中性粒细胞等其中一种的文献。
1.3 文献检索策略
1.3.1 检索数据库 中国期刊全文数据库(CNKI)、重庆维普中文科技期刊数据库(VIP)和万方数据库。
1.3.2 检索词 支气管哮喘、气道重塑、实验研究。
1.3.3 检索时间 20040101/20091230。
1.4 统计学方法 采用DPS 9.50数据处理系统进行统计,用率或比作为统计描述的指标。
2 结果
共检索到59篇气道重塑与支气管哮喘关系实验研究的文献,其中符合纳入标准且不符合排除标准的文献计25篇;检测指标涉及平滑肌细胞的为13篇(约52%),涉及MMP9及TIMP1的5篇(20%),涉及白细胞介素及中性粒细胞的4篇(约16%),涉及成肌纤维细胞的3篇(约12%);以大鼠作为研究对象的文献有20篇(80%),以小鼠作为研究对象的有3篇(12%),以豚鼠作为研究对象的有2篇(8%)。
3 讨论
3.1 平滑肌细胞与支气管气道重塑 气道平滑肌细胞(airway smooth muscle cells,ASMCs)是呼吸道的主要组成部分之一,具有重要的生理作用。ASMCs的异常改变是呼吸道疾病的一个重要病理特征,其增殖是气道重构的关键环节[4]。其中,血小板源性生长因子(plateletderived growth factor,PDGF)、P27Kip1蛋白、三磷酸肌醇受体(inositol 1,4,5 triphosphate receptors,IP3R)及转化生长因子β1(transforming growth factor β1,TGFβ1)的异常均可导致气道平滑肌细胞的增殖而诱导气道重塑的发生。细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase,ERK)在气道平滑肌上广泛分布,其通路参与了PDGF诱导的ASMCs增殖的细胞内信号转导过程,PDGF可以通过激活哮喘ASMCs内的ERK通路而诱发气道重塑的发生[5]。TGFβ1是ASMCs的增殖重要调控因子,ASMCs的异常增殖及TGFβ1的异常表达均可促进气道重塑的发生[6]。P27Kip1作为第一个间期(G1 phase,G1)晚期表达的细胞周期负性调节因子,可通过抑制周期蛋白及周期蛋白依赖激酶,使细胞停滞在G1期,支气管哮喘时P27Kip1表达减少,导致气道平滑肌细胞增生增加,从而引起气道重塑,并由此导致气道高反应性[7]。IP3R广泛存在于多种组织中,其数目和结构的变化可能会影响到细胞内Ca2+信号的幅度和频率,从而使细胞的生理功能及多种受体激活的信息传递过程的发生异常而产生病理变化,在哮喘发生时,气道平滑肌中IP3R1的表达有明显的上调,表明IP3R1可能参与了哮喘气道重塑的发生过程[8]。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)信号转导途径的激活可能是介导生长因子、炎症递质和细胞因子诱导ASMCs增殖的主要转导途径之一,其通过促进气道平滑肌细胞增殖,参与哮喘气道高反应性及气道重构过程[9,10]。
3.2 成肌纤维细胞与支气管气道重塑 成肌纤维细胞(myofibroblast,MF)是一类含有肌动蛋白丝、肌球蛋白和其他肌肉蛋白质的成纤维细胞,具有收缩性;能合成和降解细胞外基质;并分泌细胞因子、生长因子和炎性介质等功能。实验研究表明,MF数量和内管壁厚度有明显的正相关,其机制可能是上皮受损以后,经多种细胞因子的作用,通过某种信号转导机制,促进成纤维细胞转化为MF。而MF在气道黏膜下增殖和积聚,使气道壁增厚,管腔狭窄。并且MF产生的胶原纤维、弹性纤维和网状纤维等沉积于基底膜,限制管腔扩张,增强气道高反应性,导致并加重了气道重塑[1114]。
3.3 MMP9及TIMP1与支气管气道重塑的关系 MMPs是一组结构相似的基质降解蛋白酶家族,MMP9是其中最主要的成员。正常情况下,MMP9能够降解Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白等细胞外基质(ECM)。而TIMP1是MMPs的特异性抑制物,可由各种组织细胞和炎症细胞分泌,可抑制MMP9,抑制基质降解,引起基质沉积。其与MMPs按照1∶1的比例释放,二者之间的平衡保持了正常机制的稳定。在哮喘发生时,肺组织MMP9的含量异常升高,MMPs和TIMPs比例失调,ECM的降解和沉积平衡遭到破坏,不仅可以过度降解胶原和弹性蛋白,有利于炎症细胞穿过基底膜浸润支气管壁,促进气道炎症和高反应性的发生,还可以降解生长因子前体的某些肽段从而激活生长因子,进一步促进上皮下成纤维细胞的增生、活化,导致胶原纤维大量增生,促进气道重塑的形成[1519]。本文由中国论文联盟医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南[J].中华结核和呼吸杂志,2008,31(3):177185.
[2] 陈强.支气管哮喘与呼吸道重塑[J].实用儿科临床杂志,2004,19(10):819821.
[3] 蔡绍曦,赵海金 [1] [2] 下一页 |