许多学者指出在椎间盘开始出现退变的同时，位于内层的髓核组织的水分开始逐步丢失，在椎体运动时，内层的髓核组织对外层纤维环的流体压力较正常时的压力大。在长时间且超大压力作用下，纤维环的内层开始退变，产生放射状的裂纹，严重者可以直接破裂到外层的纤维环，且在椎间盘组织退变的同时，软骨终板也同时发生退变，出现部分骨化[3]。有学者认为，椎间盘的退变始于软骨终板的退变，椎间盘的生物化学成分中富含水、胶原、蛋白多糖等，是椎间盘发挥生物功能的物质基础，而软骨终板是供应椎间盘营养的平台，由于椎间盘的营养大部分来自于终板组织，这种骨化的出现直接影响到了椎间盘的营养供给[4]。表3 椎间盘组织匀浆中TNF-α、IL-18浓度比较

　　炎性细胞因子浓度(ng/ml)TNF-αIL-18实验组3482.18±21.91a45.39±21.23b对照组158.68±0.783.58±2.84注：经t检验，a：t=19.532，P=0.000，b：t=11.256，P=0.000 图1～2退变组织HE染色镜下观察结果(400×) 图3退变组椎间盘组织TNF-α免疫组化染色多数阳性(400×) 图4退变组椎间盘组织IL-18免疫组化染色多数阳性(400×) TNF-α是一种具有多种生物学效应的细胞因子，其前体由223个氨基酸组成，分子量为2.58万u。TNF-α主要是由单核细胞及巨噬细胞分泌，其他类型的细胞，如成纤维细胞、淋巴细胞、平滑肌细胞等在一定条件下也具有产生和释放TNF-α的能力，不仅对肿瘤细胞有细胞毒、细胞溶解、抑制增殖等作用，还影响多种正常细胞的生长分化。另外，TNF-α还是一种重要的炎症介质，可增强中性粒细胞和嗜酸性粒细胞功能，刺激它们产生超氧化物，释放溶酶体酶，对其周围细胞产生毒性作用;还可介导其他细胞因子和炎性因子的表达，增强内皮细胞的趋化特性和表面抗原性;另外，它还是一种致纤维化因子，可刺激成纤维细胞增殖。

　　Yoshida等[5]对突出椎间盘组织病 理学 和免疫组化等研究发现，髓核突出3 d后，出现大量以巨噬细胞为主的炎症细胞，且炎症细胞随时间的推移而增多。同时观察到TNF-α在髓核突出第1 d就由椎间盘细胞产生，更多研究结果认为椎间盘突出的同时椎间盘组织细胞就开始产生TNF-α等前炎症因子。这些细胞因子从细胞内转移到细胞外，导致突出的椎间盘内巨噬细胞聚集。由于聚集的巨噬细胞强大的吞噬活性及其释放的白介素的作用，椎间盘物质被逐步吸收。

　　IL-18有许多生物学活性，刺激T细胞增殖;诱导T细胞和 自然 杀伤(natural killer，NK)细胞产生IFN-γ;使T细胞分泌IL-2、粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor ，GMCSF)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α);诱导T细胞和NK细胞表达Fas配体(FasL)等。IL-18可诱导T细胞和NK细胞产生IFN-γ，且在促进IL-12产生大量的IFN-γ的能力方面，IL-18的作用远远超过了巨噬细胞所产生的其他因子的作用。且IL-18在IL-12、IL-15的协同下可诱导生成IFN-γ、GM-CSF、NO等，并诱导CD14+巨噬细胞合成TNF-α。TNF-α反过来又促进IL-18的合成，从而形成正反馈，加重反应。

　　本实验中退变的椎间盘组织TNF-α、IL-18蛋白表达阳性率较高，为其参与椎间盘退变提供了良好可靠的证据，进一步分析得知，退变组中TNF-α、IL-18的表达与患者年龄及病程具有相关性。验证了患者年龄及病程在椎间盘退变中起一定作用。

　　吕浩然等[6]在分子水平证实了动物椎间盘退变模型与人类的相似性，在人类腰椎间盘退变中明显上调的基因，在退变动物模型椎间盘中被发现同样上调。这为作者进一步的应用动物模型来研究TNF-α、IL-18在间盘退变过程中的作用机制奠定了基础。

　　综上所述，TNF-α、IL-18参与了椎间盘退变的病理过程，但其作用机制还有待进一步研究，在本实验中，部分对照组椎间盘组织有TNF-α、IL-18的表达，也同时提示了TNF-α、IL-18在参与椎间盘退变的病理改变时还有其他生物活性。

【 参考 文献 】
  　　[1] 赵序列.椎间盘退变的病因研究[J]. 中国 矫形外科杂志，2002，9：273-274.

　　[2] Masuda K，Aota Y，Muehleman C，et al.A novel rabbit model of mild,reproducible disc degeneration by an anulus needle puncture：correlation between the degree of disc injury and radiological and histological appearances of disc degeneration[J].Spine，2005，30：5-14.

　　[3] 李宝俊，关晓明，丁文元，等.椎间盘退变的基础研究进展[J].中国矫形外科杂志，2007，15：364-366.

　　[4] 彭宝淦，贾连顺，施杞，等.软骨终板在椎间盘退变过程中的作用机理[J].中国矫形外科杂志，2000，7：147-150.

　　[5] Yoshida M，Nakamura T，Sei A，et al. Intervertebral disc tissue engineering：characterization of the nucleus pulposus[J].Spine，2006，30：55-61.

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