|
(100 μg/L)＋TNFα (1 μg/L); 4: FLS+TWEAK(100 μg/L)+IL1β(0.1 μg/L).
3 讨论
RA是以滑膜炎症为特征的慢性自身免疫性疾病, 滑膜细胞增生和向周围组织中侵袭、 基质的破坏和降解在RA的发病、 慢性炎症的维持和骨与软骨破坏方面有重要作用［4］。近来研究发现［2］, TWEAK在体外实验中能够诱导FLS产生RANTES、 IP10、 IL8、 PGE2和IL6, 并且在转录因子水平诱导IL6、 IL1、 IL8、 IL15、 IL17表达。另外, 动物实验表明: 应用mAb拮抗TWEAK的作用后, 能够显著减轻CIA鼠关节的炎症反应及滑膜血管增生, 抑制一系列致关节炎症介质的分泌, 包括RANTES、 IP10、 MIP1、 IL6［5］。Perper等［6］研究发现, 单纯阻断TNFα或TWEAK的作用, 只能减轻而不能完全阻断CIA鼠关节炎症的进展, 推测TWEAK与TNFα在CIA鼠关节炎的发生中各自发挥作用并相互协同促进炎症进展。这些研究结果提示, TWEAK可能是另一个与TNFα功能相似的, 在关节炎症和组织损伤过程中处于上游调控的细胞因子。本实验着重研究TWEAK参与关节骨和软骨破坏的作用机制, 进而证实TWEAK在RA发病及进展中的核心地位, 为RA的治疗提供新的方向。以往研究证实［7］, RA过程中关节骨和软骨基质的降解与细胞因子刺激下的软骨和滑膜细胞产生MMP3有关。MMP3对 RA的关节破坏作用至少包括2条途径: 首先为直接降解软骨和骨质。其次 , MMP3在血管生成方面具有重要的作用, 而后者是 RA的显著特征。血管生成时, 微血管基底膜和间质成分被降解。本研究发现, 外源性TWEAK能够诱导FLS合成MMP3, 上调MMP3 mRNA的表达水平, 并且TWEAK的诱导作用呈明显的剂量依赖性。因而, 我们推测TWEAK可能通过诱导FLS合成MMP3, 直接参与关节骨及软骨的破坏。实验中我们还发现, TNFα和IL1β能够显著增强TWEAK的诱导作用, 提示TWEAK可能与TNFα和IL1β共同作用诱导FLS合成MMP 上一页 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] 下一页 |
用户登录 
新用户注册 